Farmacologia da hipertensão- por Amanda Moreira

   Assim como qualquer outra doença incurável, o tratamento contra a hipertensão vem acompanhado pelo uso diário de remédios que visam impedir o aumento da pressão arterial. Estes fármacos são classificados de acordo com a seu principal mecanismo de ação.

DIURÉTICOS:

   Os diuréticos são fármacos que promovem a excreção renal de sódio, permitindo deste modo a redução da pressão arterial. Este mecanismo se deve a uma mudança na reabsorção de sódio no rim. Além disso, o sódio também contribui para a rigidez dos vasos, o que promove o aumento da pressã dentro do vaso.Os diuréticos são classificados em algumas subclasses:

---->Tiazidas e análogos: atuam na inibição da absorção de sódio pelo túbulo contorcido distal. O transportador de NaCl é bloqueado pelos diuréticos tiazídicos, resultando na diminuição do sódio intracelular, o que aumenta a reabsorção de cálcio.

---->Diuréticos da alça: inibe o sódio-potássio-cloro cotransportador  no ramo ascendente da alça de Henle, que normalmente absorve 25% do sódio no sangue. A inibição dessa bomba provoca a hipertonia do túbulo contorcido distal, aumentando a necessidade de água para a sua dissolução.Dessa forma, esse diurético provoca um aumento da perda de água acompanhada de aumento da perda de sódio.

                             

----> Diuréticos poupadores de potássio: inibem a excreção de potássio no túbulo contorcido distal e no ducto coletor.A absorção de Na+ e a secreção de K+ é regulada pela aldosterona, cujo papel é promover a secreção de potássio e a absorção de sódio. A taxa de secreção do íon potássio de correlaciona positivamente com a supressão do íon sódio. A absorção de sódio no ducto coletor gera um potencial elétrico, o que aumenta a secreção de potássio. Os diuréticos poupadores de potássio, que antagonizam os efeitos da aldosterona, interferem nesse processo.Pode ocorrer inibição por antagonismo farmacológico directo dos receptores mineralocorticóides (espironolactona) ou inibição do fluxo de Na+ através dos canais iónicos na membrana do tubo colector (amilorida e triantereno). 

----> Inibidores da anidrase carbônica: bloqueiam a reabsorção de bicarbonato de sódio no túbulo proximal.

----> Diuréticos osmóticos: limitam a reabsorção de água principalmente nas regiões mais permeáveis no néfron, como o túbulo proximal e o ramo ascendente da alça de Henle.O aumento concomitante do fluxo de urina diminui o tempo de contacto do líquido com o epitélio tubular, reduzindo, deste modo, a reabsorção de Na+.

BLOQUEADORES-BETA

   Relaxam o coração, bloqueando a ação de hormônios como a adrenalina e noradrenalina que fazem o coração bater mais forte.

BLOQUEADORAS-ALFA

   Bloqueia os efeitos da adrenalina e noradrenalina nos vasos sanguíneos, relaxando-os e dilatando-os.

VASODILATADORES

   Relaxa o músculo liso das artérias, causando a dilatação e diminuição da  resistência ao fluxo sanguíneo.

BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO:

   Atua bloqueando o fluxo de cálcio nos músculos do coração e nos vasos sanguíneos, causando a dilatação dos vasos.

INIBITORES DE ENZIMAS CONVERSORAS DE ANGIOTENSINA:

   Bloqueia a ação do hormônio angiotensina (citados em posts anteriores) que diminui o diâmetro dos vasos sanguíneos.

BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA:

--->Dilata as artérias e veias e, assim, reduz a pressão arterial pré-carga e pós-carga e sobre o coração.

--->Abaixa a atividade adrenérgica simpática, bloqueando os efeitos da angiotensina II sobre a liberação do nervo simpático e recaptação de noradrenalina.

--->Promove a excreção renal do sódio e água (natriuréticos e diuréticos) através do bloqueio dos efeitos da angiotensina II no rim.

Regulação neural da circulação e o controle da pressão arterial - por Priscylla Silva

  
O sistema nervoso é responsável pela maioria das funções de controle em um organismo, coordenando e regulando as atividades corporais.Ele é dividido em Sistema Nervoso Central (composto pelo cérebro, bulbo, ponte e cerebelo) e Sistema Nervoso Periférico (composto por nervos e gânglios).
     O sistema nervoso periférico ainda é dividido em voluntario e autônomo. A parte autônoma é composta por uma parte simpática e uma parassimpática.
     O sistema nervoso parassimpático contribui para a regulação da função cardíaca. Já o sistema simpático inerva quase todos os vasos sanguineos, exceto capilares, esfíncteres pré-capilares e metarteríolas. Nas pequenas artérias e arteriolas, a estimulação simpatica permite o aumento da resistencia, diminuindo assim a taxa de fluxo sanguinea pelos tecidos. Nos grandes vasos, principalmente veias, a inervação simpatica faz com que seja possivel a diminuiçao do volume desses vasos, o que altera o volume do sistema circulatorio periférico e pode, portante, deslocar sangue para o coração.
     As fibras simpaticas que vão para o coração aumentam, quando estimuladas, a frequência cardíaca, a força de contração e o volume de bombeamento. Por outro lado, as fibras parassimpáticas fazem o contrário: diminuem a frequência cardíaca e a contratibilidade do músculo cardiaco (de forma não tão acentuada).
     No bulbo, mais especificamente, em sua susbstância reticular, e no terço inferior da ponte, há o centro vasomotor do cérebro. Ele é responsável pela transmissão dos impulsos do centro vaso motor do cérebro, que pode ser pela via parassimpática (através do nervo vago para o coração) e pela simpática (através da medula espinhal e nervos simpáticos periféricos).
     Esse centro vasomotor pode ser dividido em três áreas:

→ área vasoconstritora: as fibras dos neurônios excitam os neurônios vasoconstritores do sitema nervoso central, através da secreção de norepinefrina.
→ área vasodilatadora: inibe a área vasoconstritora, promovendo a vasodilatação
→ área sensorial: ajuda no controle do centro vasoconstritor e vasodilatador, promovendo o reflexo de diversas funções circulatórias

Sistema nervoso e o controle da pressão arterial

     O controle é bastante rápido, mas sua inibição é mais demorada. Ele é resultado do conjunto de três alterações que ocorrem ao mesmo tempo:

1) Contração da maioria das arteríolas que ocasiona o aumento da resistência periférica total e consequentemente da Pressão arterial.

2) As veias também se contraem fortemente, aumentando assim o retorno venoso. Desse modo percebe-se um aumento do volume das câmaras cardíacas e por consequência a força dos batimentos, contribuindo também para o aumento da pressão arterial.

3) Estímulo direto do Sistema Nervoso Autônomo sobre o coração aumenta o bombeamento cardíaco e a força de contração. O aumento da força de contração pode chegar a 3x e o volume de bombeamento a 2x. Esta associação d aumento de força de contração e aumento do volume de bombeamento contribui para um aumento da pressão arterial.

     A rápida elevação da pressão arterial pode ser observada quando o corpo é submetido a estresse, seja muscular (por exercício físico) ou por medo extremo. No caso de estresse muscular, há aumento da estimulação das áreas vasoconstritoras e cardioaceleradoras do centro vasomotor, causando um aumento na pressão. Quando o estresse é por medo, há um aumento abrupto da pressão (conhecida como reação de alarme) que desencadeia um aumento de fluxo sanguíneo para os músculos para que possa ser dada uma resposta rápida.
     Outro modo de controlar a pressão arterial é o mecanismo por Feedback negativo. O sistema barorreceptor, localizado em pontos específicos das paredes de várias grandes artérias sistêmicas, é estimulado pelo aumento da pressão arterial e ele manda sinais para o Sistema Nervoso Central. Esses sinais inibem o centro vasoconstritor do bulbo e excitam o centro parassimpático do bulbo promovendo assim a vasodilatação de veias e arteríola. Desse modo ocorre uma diminuição da frequência cardíaca e da força de contração cardíaca.

 Fonte: http://pt-br.aia1317.wikia.com/wiki/Regula%C3%A7%C3%A3o_Neural_da_Circula%C3%A7%C3%A3o_e_Controle_R%C3%A1pido_da_Press%C3%A3o_Arterial

Açucar e sua relação com a hipertensão arterial- por Amanda Moreira

    Os açucares têm importância fundamental no metabolismo celular, uma vez que o carboidrato é a principal fonte de energia para a célula que o metaboliza na mitocôndria.Os principais carboidratos da nossa alimentação são os monossacarídios e os oligossacarídeos. Os monossacarídeos, ou açúcares simples, são moléculas simples, sendo os mais comuns a glicose (dextrose) e a frutose (levulose). Já os oligossacarídeos são açúcares compostos que, quando decompostos por uma reação química chamada hidrólise, fornecem monossacar[ideos.
    Estudos revelaram que os açúcares simples, os monossacarídeos, têm-se mostrado problemáticos para a saúde humana. A glicose, já se sabe, que em excesso no sangue é prejudicial à saúde, causando quadros de diabetes. Mas, estudos também mostraram que a frutose- metabolizada no fígado primeiro que a glicose- apresenta-se como um vilão potencial à saúde, estando relacionada com a resistência á insulina.
    O termo, resistência à insulina, é empregado para definir uma situação na qual a insulina que circula no sangue não exerce sua atividade plena após ser secretada pelo pâncreas em resposta ao aumento de carboidratos no sangue. A importância desse hormônio – insulina – não é só para o controle das taxas de glicose no sangue, mas também por inúmeras outras funções no fígado, tecido gorduroso, rins e mesmo nos vasos sanguíneos. Quando a pessoa tem resistência à insulina, seu pâncreas produz esse hormônio, mas em excesso. O problema é que após o estímulo gerado pela glicose, a ação dessa insulina não é a ideal. Para corrigir essa resistência, o organismo acaba secretando maiores quantidades de insulina que, em níveis mais altos, consegue cumprir suas funções.

                         
   

   No entanto, algumas vezes, esse mecanismo pode não ser eficiente, e há um aumento na concentração da insulina e da glicose no sangue, o que pode gerar um estado de pré-diabete ou até mesmo de diabete. Da mesma forma, as alterações resultantes desse processo são responsáveis pela síndrome metabólica, sendo muito frequente a associação com diabete tipo 2, obesidade, especialmente do tipo abdominal (visceral), hipertensão arterial, elevação dos triglicerídeos e com a redução do chamado “bom” colesterol, o HDL. Outras condições desfavoráveis são associadas a esse quadro, como a síndrome dos ovários policísticos.
   Estudos mostram que a ingestão excessiva de frutose tem impacto no desenvolvimento da síndrome metabólica, porém o mecanismo de ação da frutose no processo não está completamente elucidado.
   Muito se especula sobre os efeitos do elevado nível de ácido úrico, produto final do metabolismo da frutose, na sangue. Esses altos níveis podem estar relacionados à inibição da enzima ácido úrico sintetase, estimulação da renina intrarenal e uma redução na biodisponibilidade do óxido nítrico endotelial.
   A utilização de ratos no experimento mostrou que o ácido úrico está ligado à arteriosclerose renal, doenças renais progressivas, com vasoconstrição e hipertensão glomerular.
   O mecanismo pelo qual o ácido úrico causa estes efeitos podem envolver uma redução das concentrações de óxido nítrico endotelial. Ácido úrico reduz potencialmente as concentrações de óxido nítrico endotelial, in vitro e in vivo em animais experimentais. A hiperuricemia em humanos também está fortemente associada à disfunção endotelial, e redução das concentrações de ácido úrico tem sido consistentemente mostrado para melhorar a função endotelial após várias semanas . Por sua vez, a redução do óxido nítrico endotelial predispõe os animais a desenvolver características da síndrome metabólica. Por exemplo, os ratos geneticamente modificados que não possuem óxido nítrico sintase endotelial desenvolvem muitas características da síndrome metabólica, incluindo hipertensão, hipertriacilglicerolemia e resistência à insulina.
  Além disso, a insulina está intimamente relacionada à estimulação do processo inflamatório, mediado por estresse oxidativo e à indução da adesão de glóbulos brancos ao endotélio vascular, dando início a um processo de aterosclerose.

Fonte: http://ajcn.nutrition.org/content/86/4/899.long
   

Complicações da hipertensão: aterosclerose e endotelina - Por Nathália Rocha

       O tema de hoje é sobre a aterosclerose, uma doença relacionada ao excesso de gordura no sangue, mas que também está ligada à hipertensão, e sobre a endotelina, um isopeptídeo produzido pelo endotélio vascular. Saberemos como a doença é gerada, como a endotelina influencia e qual a relação destes com a hipertensão.

       A aterosclerose é uma doença crônica, lenta, degenerativa e progressiva. Ela é causada pela formação de ateromas nas paredes dos vasos sanguíneos. O ateroma é uma placa formada por substâncias presentes no sangue, principalmente os lipídeos. Estas substâncias grudam e se acumulam na parede do vaso sanguíneo, diminuindo seu diâmetro.
 
       Como dito acima, as endotelinas são isopeptídeos produzidos pelo endotélio vascular. Estes isopeptídeos possuem forte atividade vasoconstritora. Os danos endoteliais vasculares estimulam a liberação de endotelina, fato que influencia na hipertensão pela atividade vasoconstritora e por fatores que serão citados mais a frente. A endotelina, além de possuir vários outros papeis em nosso organismo, afeta a produção de fibroblastos na musculatura lisa vascular, auxilia na regulação vascular e possui ação mitogênica nas células musculares lisas vasculares que sugerem significantes efeitos crônicos na estrutura vascular. Existem inúmeras evidências sobre a função do endotélio na fisiopatologia da hipertensão arterial, principalmente pela participação de fatores de relaxamento e de contração, fatores antiproliferativos e de crescimento, secretados por células endoteliais. A disfunção endotelial ajuda no desenvolvimento e agravamento da hipertensão, também aumentando a proliferação de células musculares lisas e induzindo hipertrofia da parede celular.

       E qual é a relação da aterosclerose com a endotelina? A endotelina, como explicado no parágrafo anterior, leva ao agravamento da hipertensão, que por sua vez é um dos fatores, dentre diversas doenças, que pode causar ou aprofundar as lesões endoteliais. Estas lesões provocam a liberação de mediadores químicos, que aumentam a adesão de leucócitos na camada íntima das artérias e a absorção de LDL, provocam a multiplicação e a migração de células de musculatura lisa, havendo depósito de fibrina, causando o enrijecimento do ateroma que é formado com todo este processo. Podemos então concluir que as lesões endoteliais abrem espaço para a formação de ateromas.

       Elevados valores de endotelina são encontrados nas formas malignas de hipertensão e estão geralmente associados a aterosclerose.

Fontes:
(1) - http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/8-3/endotelio.pdf
(2) - http://www.sciencepro.com.br/produtos/kits-diagnosticos-elisa/900-020A
(3) - http://www.knobel.com.br/site/aterosclerose/
(4) - http://www.infoescola.com/doencas/aterosclerose/
(5) - http://www.youtube.com/watch?v=BIQtntZZGqI

Óxido Nítrico e sua relação com a hipertensão - Por Nathália Rocha

       Hoje falaremos sobre como o óxido nítrico é formado e qual é a sua relação com a hipertensão.
     
       O óxido nítrico (nitric oxide - NO) é um gás simples e tóxico, formado na atmosfera. Sua toxicidade se deve pela presença de radical livre (elétron extra) que o torna um agente químico altamente reativo. Nos mamíferos, o NO também é formado em reação catalisada por enzimas entre o oxigênio molecular e a L-arginina.

       Na biossíntese do NO, as enzimas NO sintases (NOS), hemeproteínas da família citocromo P450, são fundamentais. Estas enzimas dependem de O2, NADPH, flavinas e biopterinas para exercerem sua atividade. São conhecidas três principais isoformas dessas enzimas, sendo duas delas constitutivas, ou seja, que estão presentes em condições fisiológicas no endotélio e nos neurônios, e uma enzima sendo indutível, que se expressa nos macrófagos e células de Kupffer, neutrófilos, fibroblastos, músculo liso vascular e células endoteliais em resposta a estímulos patológicos como microrganismos invasores. Suas siglas são, respectivamente, cNOS (nNOS e eNOS) e iNOS. Estas são três enzimas estruturalmente semelhantes, porém reguladas de forma diversa e induzidas a partir de genes localizados nos cromossomos 7 (isoforma I ou nNOS), 12 (isoforma II ou iNOS) e 17 (isoforma III ou eNOS).

       No endotélio vascular, existem células que possuem uma enzima chamada óxido nítrico sintetase, enzima responsável por catalizar a transformação do aminoácido L-arginina em L-citrulina e NO. Abaixo podemos ver tal reação:

       A catálise mostrada acima é ativada com o aumento do fluxo de cálcio para o interior da célula, onde o cálcio e a proteína calmodulina irão se ligar ao óxido nítrico sintetase; ligação esta responsável pela ativação da catálise. Uma quantidade suficiente de NO será produzida e depois difundida para a musculatura lisa, onde o NO se ligará ao ferro do grupo prostético heme da enzima guanilato ciclase solúvel (GC). A difusão do NO produzido no interior da célula para a musculatura não é feita por transportadores específicos, uma vez que o NO não necessita de transportadores ou de canais específicos para tal. Após a ligação entre o NO e o ferro, já na musculatura lisa, a reação da guanosina trifosfato (GTP) em guanosina monofosfato cíclica (cGMP) ocorrerá. A cGMP provoca o relaxamento da musculatura lisa e como consequência há o aumento do diâmetro dos vasos sanguíneos, gerando o aumento do fluxo sanguíneo e a redução da pressão arterial. 

       Enquanto praticamos exercícios físicos, há um aumento do débito cardíaco e uma redistribuição do fluxo sanguíneo para a circulação coronariana e para a musculatura esquelética. A isoenzima III, ou eNOS, é responsável por mediar este mecanismo, que pode ter sua expressão genética potencializada com exercícios aeróbicos regulares.

Fontes: 

(1) - http://www2.dbd.puc-rio.br/pergamum/tesesabertas/0321127_05_cap_02.pdf

(2) - http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302000000300012

Complicações da hipertensão: Crise hipertensiva - Por Nathália Rocha

        Hoje falaremos sobre uma das formas de complicação da hipertensão, a crise hipertensiva. 

      A crise hipertensiva ocorre com o aumento repentino, rápido, inadequado, intenso e sintomático da pressão arterial (PA), com ou sem risco de haver deterioração rápida dos órgãos-alvo, podendo levar a risco de vida. Os órgãos-alvo da crise hipertensiva são o coração, os olhos, o cérebro e os rins. 

       A pressão arterial diastólica ou mínima é de 110 mmHg. Os níveis de PA em uma crise hipertensiva são superiores a este número, gerando risco de vida que pode ser potencial e imediato. Tal elevação da pressão apresenta sinais e sintomas agudos de intensidade severa e grave, com possibilidade de deterioração rápida dos órgãos-alvo. 

       Como calcular a hipertensão arterial (PA)? PA é igual ao volume do sangue que sai do coração (VS) vezes a resistência periférica do nosso organismo (RP), ou seja, PA = VS x RP. O volume de sangue que sai do coração não sofre muitas mudanças, a não ser em casos de excesso de volume sanguíneo circulando ou de falência de órgão; logo a maioria dos casos de hipertensão arterial ocorre por mudança da resistência periférica. E como ocorre o aumento repentino da resistência periférica? O aumento repentino ocorre pela falta de regulação neurodinâmica dos mecanismos que regulam a pressão arterial. 

       Existem vários fatores patológicos que influenciam e geram a alteração da resistência periférica. Fatores neurológicos, vasculares, medicamentosos, drogas e secreção inapropriada de hormônios são exemplos.

       Há 3 formas de classificação da crise hipertensiva, classificações estas que são feitas de acordo com o nível pressórico e lesão de órgão-alvo. Estas 3 classificações são: 

(1) - Pseudocrise hipertensiva: PA > 180/110 mmHg, assintomática, sem sinais de lesão de órgão-alvo; 

(2) - Urgência hipertensiva: PA > 18/110 mmHg, com sinais de lesão aguda de órgão-alvo. Necessidade de redução tensional em até 24 horas;

(3) - Emergência hipertensiva: PA > 220/120 mmHg, com lesão aguda de órgão-alvo, potencialmente letais. Necessidade de redução tensional em minutos.

      

        Quais são os tipos de lesão? A crise hipertensiva caracteriza-se por uma situação de perigo ao paciente devido às consequências da própria pressão arterial elevada. Nesse caso, existem duas situações:
(1) - O quadro clínico é causado pelo efeito da hipertensão em si. Uma hipertensão grave de instalação aguda pode causar lesões orgânicas, decorrentes de ruptura vascular (AVE hemorrágico) ou extravasamento de líquido (encefalopatia hipertensiva), hiperplasia arteriolar aguda (nefroesclerose hipertensiva maligna), e elevação das pressões de enchimento ventricular (EAP hipertensivo). A retina é o tecido em que podemos ver a olho nu o equivalente dessas lesões vasculares, através da fundoscopia.

(2) - Existe uma patologia aguda associada cuja evolução está sendo agravada pela hipertensão. O infarto agudo do miocárdio, a angina instável e a dissecção aórtica aguda são exemplos dessas patologias. O aumento excessivo da pós-carga eleva bastante o consumo miocárdico de O2 (aumenta o trabalho do miocárdio), estendendo a área de infarto e piorando a isquemia miocárdica. Uma dissecção aórtica pode evoluir com ruptura e choque hemorrágico fatal, devido ao efeito da hipertensão sobre a parede da aorta doente.  

        Como identificar a doença? A crise hipertensiva é acompanhada de alguns sinais e sintomas em alguns órgãos. Há abaixo uma tabela com sinais clínicos de lesão de órgão-alvo que auxilia na diferenciação de crise hipertensiva em urgência e emergência: 

Neurológicos – Evidência de aumento da pressão intracraniana	Confusão, agitação psicomotora desproporcional ao estado clínico, cefaléia súbita intensa, rebaixamento do nível de consciência, déficit neurológico focal, alteração pupilar, convulsão.
Cardiovasculares – Sinais de descompensação cardíaca aguda	Dor torácica anginosa típica, dor torácica sugestiva de dissecção de aorta, taquicardia intensa, má perfusão periférica, sudorese profusa, B3, estase jugular, assimetria de pulsos, sopro diastólico em foco aórtico, massa abdominal pulsátil + dor abdominal intensa
Pulmonares – Principalmente se associados à alteração do nível de consciência	Desconforto respiratório intenso sem causa pulmonar aparente, dor torácica súbita pleurítica, estertor crepitante (agudo), hemoptise, hipóxia persistente e hipercapnia, sinais radiológicos de edema pulmonar
Renais	Oligoanúria, proteinúria, hematúria e níveis aumentados de uréia e creatinina (principalmente azotemia aguda e progressiva)
Hematológicos	Anemia hemolítica microangiopática/esquizócitos
Oftalmológicos	Fundoscopia: exsudatos, edema de papila

     

Tipos de dissecção aórtica aguda (uma das patologias que melhor representam a crise hipertensiva).

Fontes:

(1) - http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?242&-hipertensao-arterial-crise-hipertensiva

(2) - http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1459/crise_hipertensiva.htm

(3) - http://www.scielo.br/pdf/abc/v83n2/v83n2a04.pdf
(4) - http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAi2oAB/cardio-has?part=14

Sistema renina-angiotensina-aldosterona- por Amanda Moreira

 O sistema renina-angiotensina-aldosterona faz parte do sistema endócrino, cuja principal atuante é a angiotensina II, que é secretada em resposta a estímulos fisiológicos.

  A angiotensina II é um oligopéptido constituído por oito aminoácidos, formado a partir do seu precursor original, o angiotensinogénio, através de duas clivagens enzimáticas. O angiotensinogénio é libertado na circulação pelo fígado. A renina, produzida pelo rim, em resposta à hipoperfusão glomerular, catalisa a clivagem do angiotensinogénio em angiotensina I, um decapéptido. A angiotensina I é por sua vez clivada pelo enzima conversor da angiotensina (ECA) para produzir o octapéptido angiotensina II.

  O papel da angiotensina II sobre a hipertensão arterial está relacionada ao fato da mesma ser um importante vasoconstritor, fator responsável pelo aumento da pressão arterial, uma vez que o diâmetro do vaso para a passagem do sangue é diminuido.

    Outro agravante da angiotensina II é a estimulação da secreção do hormônio aldosterona, produzido pela glândula supra-renal, que atua na retenção de sódio- acasionando o aumento de volume do sangue e o consequente aumento da pressão arterial- nos rins e a eliminação de potássio.

Interação do sistema reninaangiotensina e a insulina

   Uma complexa interação celular entre o SRA (Sistema renina- angiotensina) e a sinalização da insulina inclui uma via de sinalização compartilhada que envolve o trifosfato inositol (PI3), a proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase) e a fosforilação dos substratos dos receptores de insulina IRS1 e IRS2. A ativação da fosforilação dos substratos do receptor da insulina (IRS1 e IRS2) ativa o PI3, enquanto a ativação do receptor da Ang II (AT1) inibe o IP3 quinase. Portanto, a ativação do SRA pode inibir as ações metabólicas da insulina via IP3 quinase e, sinergicamente, promover um efeito proliferativo via estímulo da MAP quinase32.

   Além disso, tanto a hiperglicemia quanto a hiperinsulinemia ativam o SRA por aumentarem a expressão do angiotensinogênio, da Ang II e do receptor AT1, podendo contribuir para o desenvolvimento da hipertensão em indivíduos com resistência à insulina32. Adicionalmente, a Ang II agindo via receptores AT1 é uma potente estimuladora da NADPH oxidase, que parece já estar aumentada em estados hiperglicêmicos, uma das principais fontes das ROS. Esse aumento do estresse oxidativo provoca disfunção endotelial, inflamação, hipertrofia da musculatura lisa dos vasos e remodelamento vascular32. Também tem sido proposto que o estresse oxidativo pode estimular a formação de produtos finais da glicação avançada, formados através da glicação não enzimática de aminoácidos sobre proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. Essas moléculas podem ter um papel importante na patogênese da lesão vascular dos estados hiperglicêmicos, dependendo, pelo menos em parte, da geração das ROS dependente de NADPH32.

                                     

A importância de metaloproteinases de matriz na hipertensão arterial - por Priscylla Silva

A hipertensão é um dos fatores que aumenta a chance de doenças cardiovasculares. Dentre outros modelos usados para explicar essa doença, há um que está associado à ativação das metaloproteinases de matriz extracelular (ou MMPs), o modelo 2 rins-1clipe(2R1C).

As MMPs são um grupo de enzimas que degradam vários componentes da matriz extracelular, como colágeno e elastina, fazendo a remodelagem e renovação do tecido. Quando não são devidamente controladas (ou seja, quando não são inibidas) elas estão envolvidas na progressão de doenças como esclerose múltipla e câncer.  

Existem vários tipo que se diferenciam só pela estrutura e pelo que degradam. A MMP-2 e a MMP-9 são gelatinases (degradam colágeno desnaturado) têm um papel importante nas doenças cardiovasculares.

Elas são inibidas pelos seus inibidores teciduais (TIMPs), que se expressam durante a remodelação tecidual contribuindo para manter o equilíbrio metabólico e estrutural da matriz. O TIMP-1 inibe preferencialmente a MMP-9 e o TIMP-2, a MMP-2. Ligar os TIMPs com seus MMPs previne a degradação deles, mas no caso da hipertensão ocorre desequilíbrio entre essa ligação, levando à degradação excessiva das proteínas da matriz.
Quando são sintetizadas, elas ficam na forma inativa, e só são ativadas por outras MMPs ou, em alguns tecidos, pelas citocinas, que são proteínas que modulam a função de outras células, ou por hormônios.

           Estudos demonstram que o aumento na atividade da MMP-2 pode causar hipertrofia arterial, prejudicando o relaxamento vascular, pois elas aumentam a migração de células musculares lisas nos vasos sanguineos e promovem a ação de vasoconstrutores (diminuindo a ação de vasodilatadores). Isso pode levar a um aumento de resistência vascular periférica e disfunção endotelial.

Portanto, como MMPs têm um papel importante na progressão de doenças vasculares, a sua inibição tem sido estudada a fim de ser uma importante estratégia terapêutica para tratar doenças, assim como as consequências da hipertensão arterial.

 

-->Alterações fisiopatológicas da hipertensão

Durante a hipertensão ocorrem varias alterações como o estresse oxidativo e um remodelamento vascular, que envolve as MMPs e a mudança estrutural da matriz celular.
Em condições fisiológicas, a elasticidade dos grandes vasos atenua as variações de pressão.Porém, em condições de hipertensão, há mudanças na parede da artéria chamadas de remodelamento vascular. Algumas dessas mudanças são: disfunção endotelial, espessamento da parede, hipertrofia, apoptose celular e deposição dos componentes da matriz extracelular.

-->O modelo de hipertensão 2R1C

             Esse modelo desenvolvido por Goldblatt é relacionado à ativação do sistema renina-angiotensina.

 O sistema renina-angiotensina também é conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona. Seu funcionamento é baseado em responder a uma instabilidade hemodinâmica e evitar a redução na perfusão tecidual sistêmica. Atua de modo a reverter a tendência à hipotensão arterial através da indução da vasoconstriçã.

   Nesse modelo, ocorre inicialmente uma diminuição na perfusão renal, que leva a liberação de renina e a subseqüente produção de angiotensina II circulante (Ang II), o que resulta em vasoconstrição acentuada, retenção de sódio(através da aldosterona) e água (através da liberação de ADH) e outros fatores levando a um  aumento da pressão arterial.

A Ang II ativa NADPH e, subsequentemente, aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Nesse contexto, demonstrou-se que as EROs podem ativar a MMP-2 e MMP-9 , produzindo um dano vascular e renal devido ao aumento da atividade das MMPs.

-->A importância da MMP na hipertenção arterial 

Como visto, o estresse oxidativo ativa as MMPs, principalmente a MMP-2. Desse modo, algumas drogas anti-hipetensivas são capazes de atenuar o aumento do estresse oxidativo e, consequentemente, da atividade da MMP-2.
 Embora as MMPs sejam conhecidas como remodeladoras da matriz, elas também podem aumentar a contratilidade vascular ao clivar peptideos envolvidos no controle do tônus vascular.
Considerando-se que evidencias apontam a participação das MMPs no desenvolvimento e progressão de diversas doenças cardiovasculares, inibi-las pode ser muito importante. Essa inibição pode ser feita pela doxiciclina, uma tetraciclina capaz de inibir a atividade das MMPs independentemente de sua ação e único inibidor aprovado para uso clinico. Além disso, o uso da doxiciclina tem demonstrado efeitos benéficos no tratamento de doenças em que as MMPs também atuam, como aneurisma, infarto agudo do miocárdio e câncer de colo retal.

 Baseado no artigo: http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/17-4/espaco-inibicao.pdf