A importância de metaloproteinases de matriz na hipertensão arterial - por Priscylla Silva

A hipertensão é um dos fatores que aumenta a chance de doenças cardiovasculares. Dentre outros modelos usados para explicar essa doença, há um que está associado à ativação das metaloproteinases de matriz extracelular (ou MMPs), o modelo 2 rins-1clipe(2R1C).

As MMPs são um grupo de enzimas que degradam vários componentes da matriz extracelular, como colágeno e elastina, fazendo a remodelagem e renovação do tecido. Quando não são devidamente controladas (ou seja, quando não são inibidas) elas estão envolvidas na progressão de doenças como esclerose múltipla e câncer.  

Existem vários tipo que se diferenciam só pela estrutura e pelo que degradam. A MMP-2 e a MMP-9 são gelatinases (degradam colágeno desnaturado) têm um papel importante nas doenças cardiovasculares.

Elas são inibidas pelos seus inibidores teciduais (TIMPs), que se expressam durante a remodelação tecidual contribuindo para manter o equilíbrio metabólico e estrutural da matriz. O TIMP-1 inibe preferencialmente a MMP-9 e o TIMP-2, a MMP-2. Ligar os TIMPs com seus MMPs previne a degradação deles, mas no caso da hipertensão ocorre desequilíbrio entre essa ligação, levando à degradação excessiva das proteínas da matriz.
Quando são sintetizadas, elas ficam na forma inativa, e só são ativadas por outras MMPs ou, em alguns tecidos, pelas citocinas, que são proteínas que modulam a função de outras células, ou por hormônios.

           Estudos demonstram que o aumento na atividade da MMP-2 pode causar hipertrofia arterial, prejudicando o relaxamento vascular, pois elas aumentam a migração de células musculares lisas nos vasos sanguineos e promovem a ação de vasoconstrutores (diminuindo a ação de vasodilatadores). Isso pode levar a um aumento de resistência vascular periférica e disfunção endotelial.

Portanto, como MMPs têm um papel importante na progressão de doenças vasculares, a sua inibição tem sido estudada a fim de ser uma importante estratégia terapêutica para tratar doenças, assim como as consequências da hipertensão arterial.

 

-->Alterações fisiopatológicas da hipertensão

Durante a hipertensão ocorrem varias alterações como o estresse oxidativo e um remodelamento vascular, que envolve as MMPs e a mudança estrutural da matriz celular.
Em condições fisiológicas, a elasticidade dos grandes vasos atenua as variações de pressão.Porém, em condições de hipertensão, há mudanças na parede da artéria chamadas de remodelamento vascular. Algumas dessas mudanças são: disfunção endotelial, espessamento da parede, hipertrofia, apoptose celular e deposição dos componentes da matriz extracelular.

-->O modelo de hipertensão 2R1C

             Esse modelo desenvolvido por Goldblatt é relacionado à ativação do sistema renina-angiotensina.

 O sistema renina-angiotensina também é conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona. Seu funcionamento é baseado em responder a uma instabilidade hemodinâmica e evitar a redução na perfusão tecidual sistêmica. Atua de modo a reverter a tendência à hipotensão arterial através da indução da vasoconstriçã.

   Nesse modelo, ocorre inicialmente uma diminuição na perfusão renal, que leva a liberação de renina e a subseqüente produção de angiotensina II circulante (Ang II), o que resulta em vasoconstrição acentuada, retenção de sódio(através da aldosterona) e água (através da liberação de ADH) e outros fatores levando a um  aumento da pressão arterial.

A Ang II ativa NADPH e, subsequentemente, aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Nesse contexto, demonstrou-se que as EROs podem ativar a MMP-2 e MMP-9 , produzindo um dano vascular e renal devido ao aumento da atividade das MMPs.

-->A importância da MMP na hipertenção arterial 

Como visto, o estresse oxidativo ativa as MMPs, principalmente a MMP-2. Desse modo, algumas drogas anti-hipetensivas são capazes de atenuar o aumento do estresse oxidativo e, consequentemente, da atividade da MMP-2.
 Embora as MMPs sejam conhecidas como remodeladoras da matriz, elas também podem aumentar a contratilidade vascular ao clivar peptideos envolvidos no controle do tônus vascular.
Considerando-se que evidencias apontam a participação das MMPs no desenvolvimento e progressão de diversas doenças cardiovasculares, inibi-las pode ser muito importante. Essa inibição pode ser feita pela doxiciclina, uma tetraciclina capaz de inibir a atividade das MMPs independentemente de sua ação e único inibidor aprovado para uso clinico. Além disso, o uso da doxiciclina tem demonstrado efeitos benéficos no tratamento de doenças em que as MMPs também atuam, como aneurisma, infarto agudo do miocárdio e câncer de colo retal.

 Baseado no artigo: http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/17-4/espaco-inibicao.pdf